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AMPK上调的microRNA-708通过下调disabled-2和抑制mTORC1活化起到细胞衰老和老化的作用
AMPK-upregulated microRNA-708 plays as a suppressor of cellular senescence and aging via downregulating disabled-2 and mTORC1 activation
期刊：MedComm
影响因子：9.9
发表单位：四川大学华西医院
发表时间：2024年3月
一、研究背景
与衰老相关的microRNAs（SA-miRNAs）是调控衰老的重要分子。虽然已经鉴定了许多促进衰老的SA-miRNAs，但证实的抑制衰老的SA-miRNAs很少，这阻碍了我们对衰老调控的全面理解。
二、研究结果
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1.miR-708在衰老细胞和衰老组织中的表达较低
从体内实验中也获得了三个证据。第一个实验来自于使用d-半乳糖（D-gal）应激诱导的衰老样小鼠模型进行的实验。衰老样小鼠组织（肝脏、大脑和肾脏）中miR-708的表达低于对照组小鼠，但met干预增加后这种表达增加。第二个证据是从自然衰老小鼠中获得的，其中老年小鼠大脑中miR-708的表达低于年轻小鼠。第三个证据是通过检测人类血液样本而获得的。结果表明，人类血液中miR-708的丰度随着年龄的增长而显著下降。这些发现共同表明，miR-708在细胞和组织中的表达，无论是小鼠还是人类，都会随着年龄的增长而下调。
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2.miR-708可缓解细胞衰老
为了评估miR-708与衰老的因果相关性，我们采用了一种过表达策略，将合成的miR-708模拟物转染到细胞中，结果表明miR-708过表达对细胞衰老具有保护作用。
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3.miR-708抑制小鼠衰老
aav9治疗的miR-708过表达减轻了D-gal小鼠的衰老样表现，减轻了D-gal应激和组织和器官的氧化损伤。 -
4.Dab2是miR-708的直接靶点
进一步推进，我们分析了驱动miR-708保护衰老作用的分子途径。实验数据证实，衰老细胞中DAB2的蛋白水平升高，而D-gal小鼠肝脏和自然衰老小鼠大脑中DAB2的mRNA水平升高。这些发现表明，Dab2可能是miR-708的靶基因。
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5.MiR-708通过抑制DAB2/mTOR信号通路来抵抗衰老
在衰老细胞中，mTOR和p70/S6K的磷酸化水平均升高，标志着mTOR异常激活的状态。重要的是，当miR-708过表达时，这些升高的磷酸化作用被减弱，但当miR-708过表达和DAB2过表达时，则持续存在。相反，这些升高的磷酸化作用是通过抑制miR-708而增强的，而不是通过使用DAB2沉默来抑制miR-708。MHY1485和si-GASTOR钝化了miR-708过表达导致的SA-β-gal染色下降。综上所述，抑制DAB2的表达和mTOR的活性对于miR-708在衰老保护中的作用具有重要意义。 -
6.MiR-708的表达受到AMPK的正调控
结果表明，miRNA成熟是AMPK影响miR-708表达的关键步骤，其中AMPK提高指示子的表达，因子促进miR-708的成熟。 -
7.MiR-708介导了AMPK的抗衰老作用
为了获得体内证据，采用了AAV介导的小鼠干预，发现表明，miR- 708作用于AMPK的下游，并在小鼠中AMPK的抗衰老作用中发挥作用。
三、研究结论
这一发现对进一步的研究具有重要意义，因为它发现了一种新的抗衰老分子miR-708，并发现了一种新的但具有靶向性的衰老调控级联反应。阐明的miR-708的作用和调控不仅扩展了我们对AMPK衰老保护机制的理解。需要收集证据来可靠地验证我们提出的分子级联通量，特别是那些从灵长类动物和人体中取样的样本。
四、参考文献
Zhang J, Gong H, Zhao T, Xu W, Chen H, Li T, Yang Y, Yang M, Huang N, Gong C, Wang F, Zhang C, Liu J, Xiao H. AMPK-upregulated microRNA-708 plays as a suppressor of cellular senescence and aging via downregulating disabled-2 and mTORC1 activation. MedComm (2020). 2024 Mar 9;5(3):e475. doi: 10.1002/mco2.475. PMID: 38463393; PMCID: PMC10924637.
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